红片天策略 2025年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，什么是外周免疫耐受？

当地时间10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰他们在外周免疫耐受方面的研究贡献。

我们可能并不知晓这三位科学家，但至少应该了解一下什么是外周免疫耐受，以及它有什么用——

图片来源：央视新闻

有望催生自身免疫病和癌症的新疗法

外周免疫耐受是免疫学中的重要概念，指在外周免疫器官中，成熟的T细胞和B细胞接触内源性或外源性抗原时形成的免疫无应答状态。该机制与中枢耐受共同维持机体对自身抗原的免疫耐受，防止异常免疫反应。

光这么看可能不容易懂，可以先了解一下外周免疫耐受机制的相关研究有什么用。

当这一机制失调时，机体可能产生自身免疫病，如类风湿关节炎、红斑狼疮等。因此，研究这个领域是治疗自身免疫病的关键手段。

这个研究领域还可能催生创新的癌症疗法——

某些肿瘤会“招募”调节性T细胞来保护自己。科学家正在尝试暂时抑制这些细胞的功能，从而解除肿瘤的“保护罩”，让免疫系统能够有效攻击癌细胞。

而有的时候，医生会人为地让这一机制“失效”——

比如，当患者需要器官移植时，身体往往会排斥“新来”的供体器官，因此需要服用药物来抑制免疫反应，而这又可能带来其他问题。研究者正尝试通过诱导外周耐受，使受体免疫系统接受供体器官，从而减少甚至停止使用免疫抑制剂。

三位获奖者开辟全新的研究领域

如果说得再通俗一点：人体的免疫系统会不断对各种组织发起“攻击”，关键在于区分敌人（病原体）和自己人（自身组织），外周免疫耐受正是免疫系统在外周组织中与自身成分签订的“和平协议”，确保成熟免疫细胞不会攻击我们自己的身体。

免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受两道防线，它们共同维持着机体对自身抗原的免疫无应答状态。

中枢耐受是第一道防线，在胸腺和骨髓中发挥作用。在这里，那些对自身抗原具有高亲和力的未成熟T、B淋巴细胞在发育过程中会被清除或失活。在上个世纪，研究者一度认为人体中只有中枢耐受起到免疫调节的作用。

三位获奖者中的坂口志文在1995年发现，免疫系统远比人们认为的复杂得多，他因而被认为是外周免疫耐受领域的奠基人。

而玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔则聚焦于一种患有严重自身免疫综合征的“scurfy”突变小鼠模型。他们在2001年宣布成功鉴定出导致该疾病的突变基因，并将其命名为 Foxp3。

这意味着他们找到了控制免疫平衡的一个“开关”，将复杂的免疫耐受现象与一个具体的遗传因子联系起来。

到了2003年，坂口志文证明Foxp3基因是调节性T细胞功能的主控因子，也就是把玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔的“基因级发现”，与自己的“细胞级发现”相互联系起来，共同完整地阐释了外周免疫耐受的核心机制。

在三位获奖者的推动下，现在人们知道了，免疫系统并不只有中枢耐受，有些自身反应性淋巴细胞会“逃过”中枢耐受机制，进入外周循环。这时，外周免疫耐受作为第二道防线就变得至关重要。

许多广东研究者在外周免疫耐受相关领域不断研究，取得成果，并反哺该领域的理论发展。

比如，暨南大学杨美香/尹芝南团队的一系列研究，揭示了代谢信号通路（如Lkb1-AMPK-mTOR）是调控免疫细胞稳态和功能的关键开关，将细胞内在代谢状态与机体整体免疫耐受水平直接联系起来，这是对该领域理论的一次深化。他们对NK细胞“教育”和耐受机制的深入理解，也有助于推动基于NK细胞的癌症免疫疗法发展。

南方+记者 钟哲

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